Etonitat และ benzimidazole ตัวเอก opioid ที่เกี่ยวข้องถูกค้นพบในช่วงปลายทศวรรษ 1950 โดยทีมนักวิจัยชาวสวิสที่ทำงานที่บริษัทยา CIBA (ปัจจุบันคือ Novartis)หนึ่งในสารประกอบกลุ่มแรกที่ทีมชาวสวิสทำการศึกษาคือ 1-(beta-diethylaminoethyl) -2-benzyl benzimidazole ซึ่งพบว่ามีฤทธิ์ระงับปวดของมอร์ฟีน 10% ในชีวมวลของสัตว์ฟันแทะการค้นพบนี้กระตุ้นให้ทีมงานเริ่มต้นการศึกษาอย่างเป็นระบบของ 2-benzyl benzimidazole และเพื่อสร้างความสัมพันธ์เชิงโครงสร้างและกิจกรรมสำหรับกลุ่มยาแก้ปวดกลุ่มใหม่นี้วิธีการสังเคราะห์ทั่วไปสองวิธีได้รับการพัฒนาเพื่อเตรียมสารประกอบเหล่านี้

วิธีแรกเกี่ยวข้องกับการควบแน่นของ o-phenylenediamine กับ phenylacetonitrile เพื่อสร้าง 2-benzylbenzimidazoleจากนั้นเบนซิมิดาโซลจะถูกทำให้เป็นอัลคิเลตด้วย 1-คลอโร-2-ไดอัลคิลอะมิโนอีเทนที่ต้องการเพื่อสร้างผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายวิธีการเฉพาะนี้มีประโยชน์มากที่สุดในการเตรียมเบนซิมิดาโซลโดยไม่มีองค์ประกอบแทนที่บนวงแหวนเบนซีน

การสังเคราะห์ทั่วไปที่สุด [4] ที่พัฒนาโดยทีมงานชาวสวิส ขั้นแรกเกี่ยวข้องกับอัลคิเลชันของ 2, 4-ไดไนโตรคลอโรเบนซีนกับ 1-อะมิโน-2-ไดเอทิลอะมิโนอีเทน เพื่อสร้าง N-(β-diethylaminoethyl)-2, 4-ไดนิโตรนิลีน [หรือที่รู้จักกันในชื่อ: N' - (2, 4-ไดไนโทรฟีนิล) -n, n-ไดเอทิล-อีเทน-1, 2-ไดเอมีน].จากนั้นหมู่แทนที่ 2-ไนโตรบนสารประกอบ 2, 4-ไดไนโตรอะนิลีนจะถูกรีดิวซ์แบบเลือกให้เป็นเอมีนปฐมภูมิที่สอดคล้องกันโดยใช้แอมโมเนียมซัลไฟด์เป็นตัวรีดิวซ์แอมโมเนียมซัลไฟด์สามารถสร้างก๊าซไฮโดรเจนซัลไฟด์ในแหล่งกำเนิดได้โดยการเติมสารละลายแอมโมเนียมไฮดรอกไซด์เข้มข้นและทำให้อิ่มตัวด้วยสารละลายสารมัธยันตร์ที่เกิดจากการรีดักชันแบบเลือกของ 2-ไนโตร-สารแทนที่ 2-(β-ไดเอทิลอะมิโนเอทิล อะมิโนเอทิล) -5-ไนโตรอะนิลีน ซึ่งต่อมาทำปฏิกิริยากับอิมิโนเอทิลอีเทอร์ ไฮโดรคลอไรด์ของ 4-เอทอกซี ฟีนิลอะซีโทไนไทรล์ (หรือที่รู้จัก: พี-เอทอกซีเบนซิลไซยาไนด์)Iminoether, 2-(4-ethoxy phenyl) -acetyliminoate ethyl ester hydrochloride เตรียมเป็นแก๊สโดยการละลายเบนซิลไซยาไนด์ที่มี 4 แทนที่ในส่วนผสมของเอทานอลปราศจากน้ำและคลอโรฟอร์ม จากนั้นทำให้สารละลายอิ่มตัวด้วยไฮโดรเจนคลอไรด์ปราศจากน้ำปฏิกิริยาระหว่าง 2-(beta-dialkyl aminoalkyl amine) -5-nitroaniline และไฮโดรคลอไรด์ของ iminoethyl ether ทำให้เกิด etonitrazineขั้นตอนนี้เหมาะอย่างยิ่งสำหรับการเตรียม 4-, 5-, 6- และ 7-ไนโตรเบนซิมิดาโซลการเลือกอิมิโนอีเทอร์ที่ถูกแทนที่ด้วยการเปลี่ยนแปลงของกรดฟีนิลอะซีติกสามารถจัดให้มีสารประกอบที่มีองค์ประกอบแทนที่หลายตำแหน่งที่ตำแหน่ง 2 ของเบนซีน

เป็นที่ทราบกันดีว่ามีอะนาลอกหลายอย่าง สารประกอบเด่นอื่นๆ ที่ได้จากการศึกษาดั้งเดิมในปี 1950 คือ clonitacetone ซึ่งมีฤทธิ์อ่อนกว่า etonissini มาก (ประมาณ 3 เท่าของมอร์ฟีน)เมื่อเร็ว ๆ นี้ ตั้งแต่ประมาณปลายปี 2018 เป็นต้นมา ผลิตภัณฑ์อะนาล็อกของนักออกแบบจำนวนหนึ่งเริ่มปรากฏในตลาดที่ผิดกฎหมายทั่วโลก โดยสารประกอบที่โดดเด่นที่สุดคือ เมโทรนิดาโซล ไอโซนิดาโซล และเอตทาซีน แต่สารอื่น ๆ ยังคงปรากฏอยู่